Einem internationalen Forscherteam unter Beteiligung von
Anke Roth und Prof. Christoph Arenz vom Institut für Chemie der
Humboldt-Universit?t zu Berlin ist ein wichtiger Einblick in die
Wirkungsweise des Proteins Hsp 70 gelungen, das m?glicherweise das
Absterben von Krebszellen hemmt.
Das Protein ist ein sogenanntes molekulares Chaperon, was auf
Deutsch ?Anstandsdame“ oder ?Aufpasser“ bedeutet. Es stellt das
?berleben von Zellen unter ungünstigen ?u?eren Bedingungen wie
beispielsweise Stress sicher. Zellen antworten normalerweise auf
fortdauernden Stress mit der Einleitung des programmierten Zelltods.
Das Absterben von Zellen kann einerseits im Zusammenhang mit
entzündlichen Erkrankungen fatale Folgen bis hin zum Organversagen
haben. Andererseits ist der programmierte Zelltod sehr wichtig für eine
Vielzahl von Prozessen. Eine verminderte oder fehlende Bef?higung zum
programmierten Zelltod ist beispielsweise auch ein entscheidendes
Charakteristikum von Krebszellen. Daher ist die Frage, auf welche Weise
Hsp70 dieser wichtigen zellul?ren Antwort, beispielsweise bei einer
Strahlentherapie von Tumoren, entgegenwirkt, für Wissenschaftler von
besonderem Interesse.
Die Biologin Marja J??ttel? vom D?nischen Krebs-Zentrum in
Kopenhagen hat herausgefunden, dass dieses Protein bei zellul?rem
Stress oder auch in Krebszellen in bestimmte Bereiche der Zelle, die
sogenannten Lysosomen gelangt. Die Berliner Forscher konnten dabei
nachweisen, dass Hsp70 innerhalb der Lysosomen an ein definiertes Lipid
bindet und offenbar gerade dadurch zum ?berleben der Zellen beitr?gt.
Dies ist besonders interessant, da es bereits pharmakologische
Wirkstoffe gibt, die diesem ?berlebensmechanismus entgegenwirken
k?nnten, da sie an das besagte Lipid binden und dadurch die Anbindung
des Hsp70 verhindern. Derartige Wirkstoffe k?nnten daher für zukünftige
Krebstherapien beispielsweise in Kombination mit einer Strahlen- oder
Chemotherapie interessant sein.
Auch bei der t?dlich verlaufenden Stoffwechsel-Erkrankung Morbus
Niemann-Pick spielt das molekulare Chaperon eine Rolle, hier k?nnte es
m?glicherweise einen therapeutischen Effekt haben. Die
HU-Wissenschaftlerin Anke Roth fand in ihren Experimenten heraus, dass
Hsp70 überraschenderweise auch mit dem Enzym ASM (acid
sphingomyelinase) interagiert. Hsp70 und ASM aktivieren sich offenbar
gegenseitig. Bei Patienten der Niemann-Pick-Krankheit ist die
ASM-Aktivit?t jedoch zu niedrig. In ihren Zellen kann Hsp70 seine
schützende Wirkung für die Zelle offenbar nicht voll entfalten; nach
den neuesten Erkenntnissen m?glicherweise, weil die aktivierende
Wirkung der ASM fehlt. Entscheidend k?nnte die Beobachtung sein, dass
verabreichtes Hsp70 in Zellen von Niemann-Pick-Patienten die Aktivit?t
von ASM stark heraufsetzen kann. Auch wenn ASM und Hsp70 gemeinsam
gegeben wurden, hatte Hsp70 einen verst?rkenden Effekt auf ASM. Die
Verabreichung von ASM alleine wird zurzeit unter anderem in den USA und
Deutschland an Patienten der Niemann-Pick-Krankheit als
Behandlungsoption klinisch erprobt. Hier k?nnte also die gemeinsame
Gabe von ASM und Hsp70 einen therapeutischen Effekt deutlich
verst?rken.
Die Herstellung von Wirkstoffen zur Behandlung der Niemann-Pick
Krankheit ist ein Ziel, das sich die Arbeitsgruppe von Prof. Arenz
schon seit l?ngerem auf die Fahnen geschrieben hat. In einem von der
Volkswagenstiftung seit 2006 gef?rderten Projekt versuchen die Forscher
auf der Basis von kleinen Molekülen, Chaperone auf chemischen Weg zu
entwickeln, die gezielt die ASM stabilisieren und aktivieren k?nnen.
Diese kleinen Moleküle k?nnten vielleicht eine ?hnliche Wirkung auf
Zellen von Niemann-Pick-Patienten haben, wie sie nun für das Hsp70
entdeckt wurde. Anders als das Protein Hsp70, das im Falle einer
therapeutischen Verwendbarkeit intraven?s verabreicht werden müsste,
k?nnten die kleinen Moleküle vermutlich einfach in Form von Tabletten
eingenommen werden.
Publikation:
T. Kirkegaard, A. G. Roth, N. H. T. Petersen, A. K. Mahalka, O. D.
Olsen, I. Moilanen, A. Zylicz, J. Knudsen, K. Sandhoff, C. Arenz, P. K.
J. Kinnunen, J. Nylandsted, M. J??ttel? ?Hsp70 stabilizes lysosomes and
reverts Niemann-Pick disease-associated lysosomal pathology“.
?Nature“ (28. Januar 2010)
Internet: www.nature.com/nature/journal/v463/n7280/pdf/nature08710.pdf
WEITERE INFORMATIONEN
Prof. Dr. Christoph Arenz
Institut für Chemie
Humboldt-Universit?t zu Berlin
Brook-Taylor-Str. 2
12489 Berlin
Tel. 030 2093-8393
E-Mail: christoph.arenz? Bitte fügen Sie an dieser Stelle ein @ ein ?chemie.hu-berlin? Bitte fügen Sie an dieser Stelle einen Punkt ein ?de