Synchronisation und Entrainment circadianer Systeme: Oszillatortheorie trifft Chronobiologie

Circadiane Uhren sind endogene Taktgeber, die es einem Organismus erlauben, seine physiologischen Prozesse zu einem optimalen Tageszeitpunkt auszuführen. Der circadiane Schrittmacher von S?ugetieren ist ein komplexes System, dessen raumzeitliche Organisation auf verschiedenen regulatorischen Ebenen kontrolliert wird. Zellautonome Oszillatoren werden auf Netzwerkebene durch gegenseitige Kopplungen koordiniert, um pr?zise physiologische Rhythmen zu erzeugen, die sich gleichsam plastisch verschiedenen Umweltbedingungen anpassen k?nnen. In dem vorliegenden Projektantrag wird die Synchronisation und das Entrainment chronobiologischer Systeme auf den verschiedenen Ebenen ihrer hierarchischen Organisation mithilfe mathematischer Modellierung, in enger Verknüpfung mit experimentellen Arbeiten, untersucht. Wir identifizieren Designprinzipien des intrazellul?ren genregulatorischen Netzwerks, welches für die Erzeugung der Einzelzellrhythmik verantwortlich ist. Wir kl?ren, welche Oszillatoreigenschaften und Topologien des intrazellul?ren Netzwerkes die experimentell beobachtete transiente Entkopplung von Uhrgenen erzeugt. Darüber hinaus werden innerhalb der S?ugetieruhr viele Eigenschaften wie dessen Pr?zision oder die interne Repr?sentation der Photoperiode (Jahreszeit) auf der Netzwerkebene des Nucleus suprachiasmaticus (SCN) reguliert, indem ca. 20.000 Neuronen über Neurotransmitter, synaptische Kopplungen oder Gap-Junctions kommunizieren. Die Beitr?ge und Gewichtung der unterschiedlichen Kopplungsfaktoren ist weiterhin unklar. In dem hier vorgelegten Projekt wollen wir die Mechanismen und Funktionen, denen die raumzeitliche Organisation der Oszillationsphasen der Genexpression im SCN zugrunde liegt, untersuchen. Dazu wenden wir zuvor eingeführte Analysetechniken und Netzwerkmodelle auf Daten zu verschiedenen experimentellen Pr?parierungen des circadianen Systems an (pharmakologische Behandlungen, Zeitgebersignale, Uhrmutanten). Wir konnten kürzlich nachweisen, dass der Hauptoszillator (SCN) nicht nur seinen eigenen Takt an periphere Oszillatoren weitergibt, sondern selbst von einem robust oszillierenden nicht-neuronalen Gehirnbereich, dem Plexus choroideus (CP), beeinflusst wird. Wir haben gezeigt, dass der CP seine Robustheit durch Gap-Junction-Kopplung von Einzelzelloszillatoren, die eine spezielle Korrelation zwischen Amplitude und Periode (?Twist“) besitzen, erlangt. Durch datengetriebene Modelle, werden in diesem Projekt die Prinzipen raumzeitlicher Organisation des CP und seine Vernetzung mit dem SCN weiter entschlüsselt. Welche Rolle spielt ?Twist“ bei der Synchronisation? Schlussendlich werden wir untersuchen, welchen Einfluss die verschieden Oszillatoreigenschaften auf Einzelzellebene sowie emergente Ph?nomene auf der Ebene des Netzwerkes auf das Entrainment durch Zeitgebersignale haben. Unsere Studie, die Funktionsweisen intrazellul?rer Rhythmik bis hin zum Entrainment auf organismischer Ebene untersucht, wird helfen die differentiellen Beitr?ge der hierarchischen intra- und inter-zellul?ren Organisationsebenen des circadianen Systems besser zu verstehen.