Sphingomyelinase Sonden und Inhibitoren I

Die saure Sphingomyelinase ist ein potenzielles Zielmolekül u.a. für die Bek?mpfung von Lungen?demen bzw. dem akuten Lungenversagen, Lungenemphysemen, Atherosklerose und bakteriellen Entzündungen bei cystischer Fibrose. Den zahlreichen Befunden auf biologisch-medizinischer Ebene steht ein kaum existentes Arsenal an chemischen Werkzeugen und potenziellen Wirkstoffen gegenüber. Kürzlich haben wir aus diversen Stoffklassen potente Inhibitoren identifiziert, die wirkungsvoll die Apoptose in Zellen unterdrücken und die Ausbildung von induzierten Lungen?demen an perfundierten Rattenlungen inhibieren. Trotz dieser ersten Ergebnisse bleiben grundlegende Fragen offen: So ist bisher nicht eindeutig gekl?rt ob die saure Sphingomyelinase an der Au?enseite der Plasmamembran oder aber in den Lysosomen für die beobachteten Effekte verantwortlich ist. Die bisher von uns getesteten Verbindungen sind prinzipiell nicht membranpermeabel, k?nnten aber durch Endozytose auch in die Lysosomen der Zellen gelangen. Zus?tzlich existieren mehrere Isoenzyme, deren biologische Rolle weitgehend unklar ist. Ziele des Projekts sind die weitere Verbesserung und vor allem Charakterisierung unserer Inhibitoren um Rückschlüsse auf deren biologische Aktivit?t ziehen zu k?nnen. Darüber hinaus soll eine Sonde entwickelt werden, um Sphingomyelinase-aktivit?ten in der lebende Zelle erstmalig orts- und zeitaufgel?st zu quantifizieren